На главную страницу N-DOQI

C. ПРИЛОЖЕНИЯ (к Рекомендациям для взрослых)

Приложение X. Возможное использование L-карнитина у больных на программном диализе

Предшествующая оценка и терапия по предложенным показаниям

Хотя очевидно, что применение L-карнитина может благоприятно сказаться на лечении анемии (смотри ниже), существенно, чтобы до начала терапии L-карнитином были решены и другие вопросы. Например, у пациентов с персистирующей анемией несмотря на лечение эритропоэтином следует тщательно искать возможные причины резистентности к эритропоэтину, включая дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина B12, хронические инфекционные или воспалительные заболевания, выраженный вторичный гиперпаратиреоз, недостаток диализной дозы. Следует предпринять усилия по коррекции этих отклонений (например, терапия железом, увеличение дозы диализа) до применения L-карнитина в лечении анемии.

Коррекция внутридиализной гипотонии должна проводиться при всестороннем внимании к диализной процедуре, следует рассмотреть все возможности ее модификации. К ним относятся: удлинение времени диализа, профилирование ультрафильтрации и натрия, изменение концентрации натрия и кальция в диализате, изменение температуры диализата.

Причины низкого сердечного выброса у больных с тХПН следует тщательно исследовать. Перикардит с тампонадой является угрожающем жизни осложнением, которое можно диагностировать тщательным физикальным обследованием и эхокардиографией. Дисфункции левого желудочка можно лечить препаратами, обеспечивающими снижение посленагрузки (например, ингибиторами АПФ), что улучшает выживаемость больных без тХПН.²⁶⁸ Следует рассмотреть и другие препараты, эффективные в лечении кардиомиопатии (например, b-блокаторы).²⁶⁹ Симптомы сердечной недостаточности при нормальном или высоком сердечном выбросе  могут наблюдаться при тяжелой анемии, гипертиреозе, крупном или множественных артериовенозных шунтах.

Недомогание, астения, слабость, утомляемость и низкая толерантность к физической нагрузке часто вызываются комплексными причинами, и лечение этих состояний требует разнообразного подхода. Перед назначением терапии L-карнитином при указанных состояниях следует исключить или провести коррекцию недостаточной диализной дозы, нарушений функции щитовидной железы, первичную неврологическую патологию, нарушение сна (включая синдром беспокойных ног), депрессию, дефициты нутриентов.

Специфические показания

Для большинства возможных показаний к терапии L-карнитином недостаточно свидетельств, полученных из тщательно проведенных клинических исследований, чтобы уверенно поддержать его использование. Далее следуют описания свидетельств, использованных Рабочей Группой для получения такого заключения. Уровень подробностей примерно соответствует количеству и качеству доступных свидетельств.

Повышенный уровень сывороточных триглицеридов. Рабочая Группа достигла согласия в том, что недостаточно данных, чтобы поддержать или отвергнуть применение L-карнитина при связанной с диализом гипертриглицеридемии. Рассмотрены тридцать два исследования.^270-301 Из 681 лиц 55 пациентов на программном гемодиализе служили контролем. Тридцать одна работа рассматривала уровень сывороточных триглицеридов изолированно, а одно исследование - вместе с общим уровнем сывороточного холестерина. В девяти случаях исследования по лечению L-карнитином  были рандомизированы.^{270,272,274-277,279,280,301} В 17 исследованиях L-карнитин применялся внутривенно,^{270, 272, 275, 277, 280, 281, 284, 286, 287, 289-291, 294, 296, 297, 299, 301}, в 13 - перорально,^{271,273,276,279,285,288,289,292,293, 295,296,298, 300} и в 7 работах - через диализат.^{274,278,282,283,287,292,298} Пациенты на ПД изучались в одном исследовании.²⁹⁰ Среднее число пациентов  в исследовании было 21 (от 6 до 97). Длительность терапии была разнообразной - от одной недели до 12 - 15 месяцев, со средней продолжительностью от 3 до 6 месяцев. При внутривенном введении доза составляла от 1 мг/кг веса тела до 2 граммов в конце каждого сеанса диализа, обычно три раза в неделю. Перорально L-карнитин применялся от одного до трех раз в день в суточной дозе от 10 мг/кг веса тела до 3 граммов. Когда L-карнитин добавлялся в диализат, конечная концентрация L-карнитина в диализате составляла от 75 мкмоль/л до 150 мкмоль/л, что соответствовало 2 - 4 граммам L-карнитина на каждый сеанс диализа, соответственно.

Не отмечено достоверного изменения триглицеридов сыворотки в 23 из 32 исследований. В единственном исследовании с ежедневной дозой 3 грамма L-карнитина перорально было получено значимое увеличение сывороточных триглицеридов (+ 22%) за 5-неделиный интервал. Снижение триглицеридов сыворотки отмечено в семи исследованиях; в некоторых из них значимое снижение получено в отдельных подгруппах пациентов в зависимости от буфера диализата, ²⁷⁸ исходной концентрации HDL,²⁹¹ или конечной дозы L-карнитина.²⁸⁰ Небольшие группы, разнородность в способе применения и дозах, различия в длительности лечения и методах анализа, а также включения в большинство исследований пациентов с нормальным уровнем триглицеридов делают интерпретацию данных трудной.

Сердечная функция и аритмии.  Метаболизм сердечной и скелетных мышц в значительной степени оксидативный и зависим от доставки свободных жирных кислот и митохондриального транспорта. В миоцитах наиболее высока внутриклеточная концентрация карнитина среди других тканей. Экспериментальные модели кардиомиопатии корригировались применением L-карнитина, а первичный дефицит карнитина был связан с гипертрофией левого желудочка в экспериментальных моделях на животных.

Сердечно-сосудистая патология обусловливает примерно 50% летальности среди больных с тХПН, и осложнения левожелудочковой дисфункции и левожелудочковой гипертрофии являются значимой сосудистой патологией.³⁰² По этим причинам терапия L-карнитином исследовалась как метод лечения сердечно-сосудистых заболеваний при тХПН.

В двух исследованиях на фоне терапии L-карнитином оценивалась фракция выброса как показатель функции левого желудочка.^303,304 Van Es и соавт³⁰³ показали статистически значимое увеличение фракции выброса среди 13 больных (в среднем от 48,6% до 42,4%) после трех месяцев терапии L-карнитином (1 г в/в после каждого сеанса гемодиализа). Все пациенты получали высокопоточный бикарбонатный диализ более года без изменения частоты или длительности при гематокрите более 30%. Исследование было нерандомизированным и не имело контрольной группы. Fagher и соавт³⁰⁴ провели шестинедельное  рандомизированное, с плацебо-контролем исследование среди 28 гемодиализных пациентов, получавших 2 г в/в L-карнитина или плацебо после каждого сеанса гемодиализа. Не было обнаружено различий во фракциях выброса при сравнении значений до и после лечения в группах, получавших L-карнитин или плацебо. Не было также различий в объемах камер сердца. Хотя это исследование и было рандомизированным и контролируемым, оно является краткосрочным и включало пациентов, не имеющих дисфункции миокарда (среднее значение фракции выброса - 62%).

Как часть многоцентрового долгосрочного исследования (6 месяцев), при двойном слепом контроле с рандомизацией 82 пациентов проводилось Холтеровское мониторирование до, в ходе и на завершающей стадии лечения ²⁷² в течение одного диализного цикла. Индивидуальные данные недоступны для обзора, но авторы отметили, что при очень невысокой исходной частоте связанных с диализом аритмий не произошло ее изменения на фоне лечения.

Недомогание, астения, мышечные судороги, слабость и утомляемость.  Семь исследований оценивали эффект L-карнитина на постдиализную утомляемость, ^{276, 305-308} мышечную слабость,³⁰⁶ судороги,²⁷⁷ или самочувствие.^277,309 Только в исследовании Sloan и соавт³⁰⁹ использовался широко принятый инструмент для оценки качества жизни (Medical Outcomes Study Short Form-36 - SF-36). Длительность лечения варьировала от 2 до 6 месяцев. Доза и способы применения также были разнообразными, что делает сравнения между исследованиями затруднительным (Таблица 12).

 В рандомизированном исследовании с двойным слепым плацебо-контролем Ahmad et al³⁰⁵ показали уменьшение постдиализной астении наступало как в группе больных, получавших лечение L-карнитином, так и в контрольной группе с плацебо; не было значимых различий в ответе на лечение между двумя группами. Однако, такое различие наблюдалось в отношении междиализных мышечных судорог и гипотонии, частота которых существенно снизилась на фоне терапии L-карнитином. Sakurauchi et al³⁰⁶ сообщили, что симптомы утомляемости уменьшились у 14 из 21 пациента, а мышечная слабость снизилась у 14 из 24 больных (P < 0.05) после 3 месяцев терапии L-карнитином. Контрольной группы в исследовании не было, а методы оценки симптоматики не были адекватно описаны или подтверждены (validated). Sohn et al²⁷⁷ сообщили о существенном уменьшении мышечных судорог и улучшении самочувствия на терапии L-карнитином в сравнении с плацебо у 30 пациентов на гемодиализе, хотя методы оценки также были не описаны. Casciani et al³⁰⁷ провели нерандомизированное перекрестное исследование среди 18 пациентов и показали существенное улучшение самочувствия после двухмесячного курса L-карнитина. Bellinghieri et al²⁷⁶ оценивали мышечную утомляемость непосредственно после диализа и в междиализном интервале. Они показали, что постдиализная астения существенно уменьшается уже после 15 дней применения L-карнитина, в то время как астения в ходе диализа уменьшалась только после 30 дней лечения. Когда применение L-карнитин было остановлено, астения возобновилась в интервале от 15 до 30 дней.²⁷⁶ Напротив, Fagher et al³⁰⁸ не обнаружили какого-либо субъективного улучшения среди 14 пациентов, получавших L-карнитин в течение 6 недель.

Sloan et al³⁰⁹ оценивали изменения в показателях качества жизни (используя SF-36) у 101 пациента на программном гемодиализе  на фоне пероральной терапии L-карнитином (1 г до и 1 г после каждого сеанса). В этом исследовании получен положительный эффект орального применения L-карнитина на два параметра SF-36: здоровье в целом (general health - P < 0.02) и физическое функционирование (physical function - P < 0.03), хотя эти эффекты не сохранились после 6 месяцев лечения.

В заключение, хотя большинство исследований "субъективной" симптоматики предполагают положительный эффект добавления L-карнитин у пациентов на программном гемодиализе, Рабочая Группа считает, что разнородность дизайнов исследований, сложность объективной и непредвзятой оценки симптоматики переводят доступные свидетельства в разряд не дающих возможности сделать определенное заключение. Тем не менее, некоторые члены Рабочей Группы считают, что краткосрочная пробная терапия представляется обоснованной у пациентов, которые не отвечают на другие виды терапии, в свете минимальных побочных эффектов этой терапии, отсутствия альтернативной терапии и данных некоторых исследований об улучшении симптоматики на фоне терапии L-карнитином.

Толерантность в физической нагрузке.    Коррекция анемии, гиперпаратиреоза и дефицита 1, 25-OH витамина D3 и обеспечение адекватного диализа не восстанавливает полностью мышечную функцию и толерантность к физической нагрузке у больных с тХПН. В норме карнитин  присутствует в избытке в мышечной ткани, а с течением диализной терапии снижается.²⁷⁷ Поэтому снабжение L-карнитином может восстановить мышечную массу и функцию. Детально были рассмотрены пять исследований, описывающие различные аспекты физической активности. Физическая активность оценивалась по индексу активности пациента (activity score),³¹⁰ длительности физических упражнений, максимальному потреблению кислорода и площади сечения мышц середины плеча,³⁰⁵ измерения максимальной силы, ³⁰⁸ физической рабочей нагрузке (exercise workload)³⁰⁸ и по субъективной мышечной силе.²⁸⁰ Длительность лечения варьировала от 1 до 6 месяцев. L-карнитин применялся внутривенно в конце сеанса диализа по 2 г в течение 6 недель ³⁰⁷ или 6 месяцев,³¹¹ по 20 мг/кг в течение 6 месяцев,³⁰⁵ или перорально по 0,9 г в день в течение 2 месяцев ²⁹⁸ или 3 г в день в течение 30 дней.²⁸⁰

В каждом из исследований физическая активность оценивалась по своему. Siami et al³¹⁰ наблюдали тенденцию (P = 0.07) к улучшению субъективной оценки физической активности (в диапазоне от 1 [норма] до 5 [полная неспособность]) на фоне терапии L-карнитином в дозе 2 грамма в/в после сеанса в течение 6 месяцев. Ahmad et al³⁰⁵ сообщили о значимом увеличении площади сечения мышц в середине плеча (P = 0,05) у леченых карнитином пациентов при отсутствии изменений в группе с плацебо. В группе больных, получавших L-карнитин, отмечалось значимое увеличение максимального потребления кислорода (в среднем на 111 мл/мин; P < 0.03) и тенденция к увеличению длительности физических упражнений. Fagher et al³⁰⁸ наблюдали увеличение максимальной мышечной силы в сравнении с исходными значениями (P < 0,01) только в группе, получавшей L-карнитин (в дозе 2 г в/в после диализа в течение 6 недель), хотя различий между лечебной и плацебо группами по максимальной мышечной силе не было. Mioli et al²⁹⁸ сообщили об увеличении максимальной рабочей нагрузки после 45 дней перорального применения L-карнитина, которое сохранялось через 60 дней после лечения (P < 0.05). Наконец, Albertazzi³¹¹ сообщил о субъективном улучшении физической активности (количественно не измеренной) у 10 пациентов, получавших 3 г L-карнитина перорально в течение 30 дней при отсутствии изменений в контрольной группе из 10 пациентов.

В заключение, как и в отношении большинства субъективных симптомов (недомогание, астения, мышечные судороги, слабость и утомляемость), для мышечной функции при тХПН отсутствуют убедительные свидетельства, на которых можно построить заключение о роли терапии L-карнитином. Хотя большинство опубликованных исследований указывают на умеренный положительный эффект, меньшая их часть хорошо контролируема, а достоверность методов оценки не подтверждена, возможно, такие оценки нечувствительны к важным изменениям, вызванным лечением, в том числе, и лечением L-карнитином. Члены Рабочей Группы также выражают беспокойство относительно эффекта противоречий в публикациях, которые могут повлиять на доступные в литературе данные. Другими словами, меньше исследователей и редакторов журналов могут захотеть публиковать данные об отсутствии эффекта терапии. Рабочая Группа считает, что недостаточно свидетельств для того, чтобы поддержать использование L-карнитина для увеличения мышечной силы или переносимости физической нагрузки у пациентов на диализе. Рабочая Группа, однако, соглашается с обоснованностью коротких пробных курсов терапии L-карнитином (3 - 4 месяца) для отбора пациентов, в отношении которых терапия эффективна, в свете минимальных побочных эффектов, отсутствия альтернативных эффективных методов лечения и преимуществ, продемонстрированных в ряде исследований. В этой области требуются дальнейшие исследования.

Анемия.  Высказано предположение о том, что дефицит карнитина может уменьшать время полужизни эритроцитов, отрицательно влияя на целостность эритроцитарных мембран. Kooistra et al³¹² показали связь между уровнем анемии и потребностью в эритропоэтине, с одной стороны, и уровнем свободного карнитина в сыворотке диализных пациентов. Несмотря на доступность рекомбинантного эритропоэтина и более широкое использование декстрана железа внутривенно в последние годы, значительная доля пациентов на гемодиализе продолжают страдать от анемии или требовать больших доз эритропоэтина для поддержания гемоглобина на рекомендованном уровне. Эпидемиологические исследования постоянно демонстрируют меньшую летальность среди пациентов с уровнем гематокрита в диапазоне 30 - 36%, а Рабочая Группа по Лечению Анемии NKF-DOQI рекомендовала целевой гематокрит от  33% до 36%, основываясь на детальном литературном обзоре группой экспертов.

Проведен детальный обзор десяти исследований, связанных с карнитином и анемией. В четырех исследованиях ^272,314-316 (всего 36 пациентов) сравнивались уровни гемоглобина или гематокрита исходно и после двух месяцев терапии L-карнитином (в трех исследованиях L-карнитин использовался перорально, а в одном - применялась комбинация перорального и внутривенного введения  L-карнитина). Пятое исследование²⁹² было нерандомизированным, 12 пациентов лечились пероральным карнитином (1 г в день) и для 11 пациентов в диализат добавлялось 100 мкмоль/л L-карнитинав течение 6 месяцев. Хотя три из пяти исследований продемонстрировали значимое улучшение гемоглобина или гематокрита, Рабочая Группа считает, что недостатки в дизайне исследований снижают их ценность. Проведено было только одно перекрестное исследование.²⁷⁶ Лишь в одной из двух последовательностей отмечено значимое увеличение гематокрита. Всего было 14 пациентов (по 7 в каждой последовательности режимов). Относительно малый размер групп ограничивал статистическую мощность исследования, не рассмотрены данные о потерях крови, состоянии обмена железа и другие клинические факторы. Следует отметить, что ни в одной из шести приведенных выше работ гематологические эффекты L-карнитина не были основным предметом исследования.

В четырех рандомизированных клинических исследованиях с плацебо-контролем ^{272,275,315,316} оценивался эффект L-карнитина на уровни гемоглобина или гематокрита. В трех из четырех исследований ^272,314,316 лечение анемии было первичной целью исследования. Общее количество пациентов составляло 109. Nillson-Ehle et al²⁷⁵ лечили 28 больных L-карнитином по 2 г в/в после сеанса в течение 6 недель. Не получено значимого различия в концентрациях гемоглобина между группами. Не учитывались сывороточный уровень или поступление железа, витаминов, или другие факторы, известные как влияющие на результаты лечения анемии. В рандомизированном исследовании с двойным слепым плацебо-контролем Labonia²⁷² результаты лечения 13 пациентов L-карнитином по 1 г в/в после диализа в течение 6 месяцев сравнивались с контрольной группой с плацебо. Критериями для включения в исследование были стабильный режим диализа, "нормальное" состояние обмена железа, "обычное" применение фолиевой кислоты и витамина B12, отсутствие "тяжелого" гиперпаратиреоза. У каждого пациента предпринимались попытки снижения дозы эритропоэтина, но дозу оставляли сниженной, только если гематокрит не снижался. Целевым значением гематокрита было 28 - 33% при определенном установленном протоколе дозирования эритропоэтина. Приняты были также критерии назначения железа. Уровень гематокрита оставался стабильным в группе, леченой L-карнитином, и медленно, но значимо снижался в группе с плацебо (в среднем от 29,5% до 27,9%; P < 0.05). Требуемая  доза эритропоэтина снизилась на 38% в группе, леченой L-карнитином, и не изменилась в плацебо-группе. Примерно одинаковая доля пациентов получала железо в течение исследования, хотя концентрация ферритина (маркера запасов железа и наличия воспаления) в среднем была выше в плацебо-группе. Не отмечено изменений в содержании эндогенного эритропоэтина или осмотической стойкости эритроцитов, таким образом, не выявлено ясного механизма реализации клинического эффекта терапии карнитином.

Trovato et al³¹⁵ продемонстрировали даже более яркие результаты в рандомизированном исследовании с плацебо-контролем в исследовании,  проведенном до того времени, когда стал доступен эритропоэтин. В контрольной группе средний гематокрит составил 24,0% исходно и снизился до 21,8% за 12 месяцев. В группе, получавшей L-карнитин, гематокрит от исходного значения в 25,5% поднялся до 37,4% за 12 месяцев. Все пациенты получали фолиевую кислоту, витамин  B12 и ферроглюконат натрия после каждого сеанса.

Наконец, Caruso et al³¹⁶ провели рандомизированное исследование с плацебо-контролем в группе из 31 пациента, изучая дозы эритропоэтина и гематокрит. Пациенты получали 1 г L-карнитина в/в после каждого сеанса диализа. Общие результаты исследования не показали значимого эффекта L-карнитина. При рассмотрении подгруппы пациентов старше 65 лет (n = 21) было получено значимое увеличение гематокрита (в среднем от 28,1 до 32,8%) и снижение необходимой дозы эритропоэтина (в среднем от 141,3 Ед/кг до 92,8 Ед/кг) в группе, леченой  L-карнитином, в сравнении с плацебо-группой. Следует особо отметить, что в исследованиях Trovato et al³¹⁵ и Caruso et al³¹⁶ использовался анализ по протоколам (per protocol analyses) в отличие от более обычного метода исходного разделения групп по назначенному лечению ("intent to treat").

Ряд членов Рабочей Группы считают, что пробное лечение L-карнитином перорально или внутривенно (примерно 1 грамм после диализа) обосновано у отдельных пациентов с анемией и/или очень высокой потребностью в эритропоэтине. Четырехмесячный период лечения достаточен для оценки ответа на L-карнитин. 

© 2000 National Kidney Foundation, Inc

web version created by cyberNephrology^TM and The Nephron Information Center

Домашняя страница NKF | Общие положения | Анемия | Гемодиализ | Перитонеальный диализ | Сосудистый доступ | Питания