Hepatitis C y enfermedad del riñón: visión general de la evaluación y el tratamiento

La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) se asocia a un mayor riesgo de fibrosis hepática o cirrosis y al desarrollo de carcinoma hepatocelular.^1,2 La infección por el VHC es también una indicación frecuente para el trasplante de hígado en Estados Unidos.

El genoma del VHC es una cadena de ARN monocatenaria de sentido positivo con una longitud de 9.6 kb, y codifica un único polipéptido (Figura 1).³ El virus se transmite a través de la sangre e infecta a los hepatocitos al interactuar con correceptores, lo que da lugar a su endocitosis, seguida de la fusión del genoma viral con el endosoma y la descapsulación de su ARN, que a continuación se escinde en 10 proteínas virales (3 estructurales y 7 no estructurales). Las proteínas no estructurales del VHC (P7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) son procesadas tanto por proteasas virales como del huésped, y son esenciales en el ciclo de vida del VHC.^4,5,6 Existen al menos seis genotipos del VHC (GT 1 – 6).

Se estima que entre 2.7 – 3.9 millones de personas en Estados Unidos padecen una infección crónica por el virus de la hepatitis C. La mayoría (entre el 75% – 85%) de las personas recién infectadas desarrollarán una infección crónica.^1,2

La infección por el VHC es una causa reconocida de progresión hacia la falla renal y se asocia con una menor supervivencia en la población con ERC.^7,8 Un estudio realizado por Molnar et al. reveló que la infección por el VHC se asocia con un mayor riesgo de mortalidad, una mayor incidencia de disminución de la función renal y una pérdida progresiva de la misma.⁹ Los modelos multivariantes ajustados mostraron que la infección por el VHC se asociaba de forma independiente con una mortalidad 2.2 veces mayor (razón de riesgo ajustada [aHR], intervalo de confianza [IC] del 95%: 2.13 – 2.21) y con una incidencia un 15% mayor de disminución de la función renal (aHR, IC del 95%: 1.12 – 1.17).

La prevalencia de la infección por el VHC es mayor entre los pacientes con ERC en todas las etapas en comparación con las tasas de la población general, pero es especialmente elevada entre los pacientes sometidos a hemodiálisis.^10,11,12 La infección por el VHC es motivo de preocupación en el trasplante renal, ya que se ha relacionado con una menor supervivencia del paciente y del injerto.¹³ También existe una asociación entre la infección crónica por el VHC y las enfermedades glomerulares, entre las que se incluyen la crioglobulinemia mixta, la glomerulonefritis membranoproliferativa (MPGN), la nefropatía membranosa y la poliarteritis nodosa (PAN).^14,15,16

Las pruebas diagnósticas del VHC se dividen en dos grandes categorías: (1) pruebas serológicas que detectan anticuerpos contra el VHC y (2) pruebas moleculares que detectan o cuantifican el ARN del VHC. Otras modalidades diagnósticas (por ejemplo, pruebas de genotipado, paneles séricos de fibrosis y biopsia hepática) pueden ayudar a predecir el pronóstico y a seleccionar el régimen terapéutico óptimo.¹⁷ Se ha recomendado una secuencia de pruebas para identificar la infección actual por el VHC, que consiste en una prueba inicial de anticuerpos contra el VHC (ya sea un test rápido o un análisis de laboratorio), seguida de un análisis del ARN del VHC en todos los casos con resultados positivos en la prueba de anticuerpos.^1,8,18

Las pruebas de detección del VHC en pacientes con ERC deben realizarse en aquellos que presenten proteinuria inexplicable, hematuria microscópica, niveles elevados de aminotransferasas (ALT) u otros factores de riesgo conocidos de infección por el VHC.^8,19 También se realizan pruebas a todos los candidatos a trasplante. Se recomienda realizar pruebas serológicas para detectar anticuerpos contra el VHC en pacientes con ERC no en diálisis y en hemodiálisis en centros con baja prevalencia del VHC. Un resultado positivo debe ir seguido de pruebas moleculares para detectar el ARN del VHC en sangre: pruebas cualitativas para detectar la presencia de ARN del VHC y pruebas cuantitativas para determinar la carga viral.

Las directrices de las sociedades científicas recomiendan realizar evaluaciones a los pacientes con mayor riesgo de VHC que presenten factores de riesgo conocidos para contraer el virus.^1,18,20 Entre los factores que deben motivar la realización de al menos una evaluación del VHC en la población general se incluyen los siguientes:^1,20

• Nacidos entre 1945 – 1965
• Consumo de drogas ilegales por vía intravenosa
• Concentrados de factores de coagulación fabricados antes de 1987
• Transfusiones de sangre o trasplantes de órganos sólidos antes de julio de 1992
• Tratamiento de hemodiálisis a largo plazo
• Exposición a sangre infectada por el VHC en el ámbito sanitario
• Receptores de sangre u órganos de un donante que posteriormente dio positivo en el VHC
• Infección por el VIH
• Signos o síntomas de enfermedad hepática (p. ej., resultados anormales en los análisis de enzimas hepáticas)
• Niños nacidos de madres con VHC positivo (prueba a partir de los 18 meses de edad)
• Realizarse un tatuaje en un entorno no regulado
• Encarcelamiento

El objetivo del tratamiento es alcanzar una respuesta virológica sostenida (RVS) (definida como la ausencia de ARN del VHC detectable 12 semanas después del tratamiento). El tratamiento óptimo para los pacientes con ERC infectados por el VHC debe tener en cuenta el genotipo del VHC, el grado de daño hepático, la etapa de la ERC, la idoneidad para un trasplante, los tratamientos previos contra el VHC, las comorbilidades del paciente y los beneficios y riesgos del propio tratamiento antiviral.⁸

En el pasado, la terapia basada en interferón se utilizaba con moderación, ya que se veía limitada por su baja eficacia y su elevada toxicidad. Un metaanálisis de 10 estudios clínicos realizado por Fabrizi et al., en el que se evaluó el tratamiento con interferón/ribavirina (IFN/RBV) en pacientes infectados por el VHC sometidos a hemodiálisis, mostró una tasa global de RVS del 56% y una tasa de abandono del tratamiento del 25%.²¹

La llegada de los antivirales de acción directa (AAD) ha cambiado drásticamente el enfoque respecto al genotipo del VHC y la carga viral. Por ejemplo, las tasas de RVS suelen superar el 90% en la mayoría de las subpoblaciones tratadas con AAD.^22,23 Estas terapias se dirigen a partes no estructurales del genoma del VHC e incluyen inhibidores de la proteasa NS3/4A, inhibidores de la polimerasa NS5B basados en análogos de nucleótidos, inhibidores de la NS5A y combinaciones de medicamentos antivirales de varias clases. Estas terapias más recientes han sido el centro de la investigación clínica en los últimos años debido a su mayor eficacia, en comparación con las terapias basadas en interferón. Por lo general, se utilizan varios AAD en combinación —un inhibidor de NS5A o NS5B junto con un inhibidor de la proteasa— para actuar sobre los diferentes aspectos del genoma del VHC. En la figura 2 se resumen los medicamentos antivirales combinados de varias clases para la infección por el VHC.

La determinación del genotipo del VHC sigue siendo parte de la definición del régimen de tratamiento de la hepatitis C para un paciente, ya que la eficacia de varios AAD puede variar según el genotipo. Con la reciente llegada de varios AAD pangénotipicos, es posible que la determinación del genotipo tenga un papel menos relevante en la planificación del tratamiento del VHC en el futuro.

Entre los AAD aprobados actualmente, el sofosbuvir es el único que presenta una eliminación renal significativa. Otros AAD actualmente aprobados (Figura 2) no se eliminan por vía renal. Los regímenes que contienen sofosbuvir no están autorizados para su uso en pacientes con una TFG <30 ml/min/1.73 m^², por lo que su uso en la ERC avanzada es fuera de indicación y se necesita más información sobre su toxicidad en este contexto antes de que se pueda ampliar su uso en esta población.^25,26,27

Varios estudios han demostrado la eficacia de los AAD en la ERC. Por ejemplo, el ensayo C-SURFER evaluó elbasvir-grazoprevir en pacientes con infección por el VHC de genotipo 1 y ERC avanzada (etapas 4 y 5, incluidos pacientes en hemodiálisis), con o sin cirrosis hepática. El estudio mostró que elbasvir-grazoprevir alcanzó una SVR12 en el 94% de los pacientes en el análisis primario por intención de tratar (ITT).^20,28,29 El estudio EXPEDITION-4 demostró que glecaprevir-pibrentasvir alcanzó una SVR12 del 98% (ITT primario) en pacientes infectados por el VHC con ERC avanzada.³⁰ El estudio incluyó a pacientes sin tratamiento previo y con experiencia previa en el tratamiento (tratamiento previo con IFN o pegIFN ± RBV, o sofosbuvir y ribavirina ± pegIFN) con ERC en etapa 4 o 5 (incluida la hemodiálisis).

El ámbito del tratamiento del VHC en las etapas 4 y 5 de la ERC ha cambiado drásticamente. La investigación se ha centrado en nuevas opciones terapéuticas, entre las que se incluyen los AAD combinados, multiclase y pan-genotípicos. En la actualidad, la curación del VHC es posible en la mayoría de los casos. Esto ofrece una importante oportunidad para reducir aún más la prevalencia del VHC en hemodiálisis y, por lo tanto, reducir aún más el riesgo de transmisión nosocomial del VHC en las unidades de hemodiálisis.²⁵ Existen otras áreas de investigación destinadas a mejorar los resultados y abordar las necesidades médicas no cubiertas, como la utilidad y la seguridad de los órganos de donantes VHC positivos, que tienen el potencial de ayudar a ampliar la oferta y, por lo tanto, acortar los tiempos de espera.³¹ Esta estrategia puede resultar más factible gracias a las tasas de RVS del 90 – 100% con los nuevos regímenes de AAD y al tiempo potencialmente más corto hasta el trasplante en aquellos a los que se les administra un injerto de un donante VHC positivo.²⁵

1. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Información sobre la hepatitis C. www.cdc.gov/hepatitis/hcv/index.htm. Consultada el 15 de enero de 2018.
2. Denniston M, Jiles R, Drobeniuc J, et al. Infección crónica por el virus de la hepatitis C en Estados Unidos,
   Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición de 2003 – 2010. Ann Intern Med. 2014;160:293-300.
3. Abdel-Hakeem M, Shoukry N. Inmunidad protectora contra la hepatitis C: muchos matices de gris.
   Front Immunol. 2014;5:274.
4. Chevaliez S, Pawlotsky J-M. Genoma y ciclo de vida del VHC. En: Tan S-L, ed. Virus de la hepatitis C: genomas y biología molecular. Norfolk, Reino Unido: Horizon Bioscience; 2006.
5. Tencate V, Sainz B Jr., Cotler S, Uprichard S. Posibles opciones terapéuticas e investigación futura para aumentar la tasa de respuesta al tratamiento del virus de la hepatitis C. Hepat Med. 2010;2:125 – 145.
6. Thompson R. Opciones terapéuticas emergentes para el tratamiento de la infección por hepatitis C. World J Gastroenterol. 2014;20:7079 – 7088.
7. Perico N, Cattaneo D, Bikbov B, Remuzzi G. Infección por el virus de la hepatitis C y enfermedades renales crónicas. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:207 – 220.
8. Enfermedad del Riñón: Mejora de los Resultados Globales (KDIGO). Directrices de práctica clínica de KDIGO para la prevención, el diagnóstico, la evaluación y el tratamiento de la hepatitis C en la enfermedad del riñón crónica. Kidney Int. 2008;73(Suplemento 109):S1 – S99.
9. Molnar M, Alhourani H, Wall B, et al. Asociación entre la infección por el virus de la hepatitis C y la incidencia y progresión de la enfermedad del riñón en una amplia cohorte de veteranos estadounidenses. Hepatology. 2015;61:1495 – 1502.
10. Kalantar-Zadeh K, Miller L, Daar E. Discordancia diagnóstica de la infección por el virus de la hepatitis C en pacientes en hemodiálisis. Am J Kidney Dis. 2005;46:290 – 300.
11. Kalantar-Zadeh K, Kilpatrick R, McAllister C, et al. El virus de la hepatitis C y el riesgo de muerte en pacientes en hemodiálisis. J Am Soc Nephrol. 2007;18:1584 – 1593.
12. Goodkin D, Bieber B, Jadoul M, et al. Mortalidad, hospitalización y calidad de vida en pacientes con infección por el virus de la hepatitis C en hemodiálisis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:287 – 297.
13. Fabrizi F, Martin P, Dixit V, et al. Metaanálisis de estudios observacionales: hepatitis C y supervivencia tras un trasplante renal. J Viral Hepat. 2014;21:314 – 324.
14. Kamar N, Rostaing L. Glassock R, Hirsch M, Lam A (eds.). Visión general de la enfermedad renal asociada a la infección por el virus de la hepatitis C. UptoDate, Waltham, MA. Consultada el 15 de enero de 2018.
15. McGuire B, Julian B, Bynon J, et al. Glomerulonefritis en pacientes con cirrosis por el virus de la hepatitis C sometidos a trasplante de hígado. Ann Intern Med. 2006;144:735.
16. Tarantino A, Campise M, Banfi G, et al. Factores predictivos a largo plazo de la supervivencia en la glomerulonefritis mixta crioglobulinémica esencial. Kidney Int. 1995;47:618.
17. Terrault N, Chopra S. Di Bisceglie A, Bloom A (eds.). Diagnóstico y evaluación de la infección crónica por el virus de la hepatitis C. UptoDate, Waltham, MA. Consultado el 15 de enero de 2018.
18. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Pruebas de detección de la infección por el VHC: actualización de las directrices para médicos y personal de laboratorio. MMRW. 2013;62:362 – 365.
19. Gordon C, Balk E, Becker B, et al. Comentario de KDOQI (EE. UU.) sobre la guía de práctica clínica de KDIGO para la prevención, el diagnóstico, la evaluación y el tratamiento de la hepatitis C en la enfermedad renal crónica. Am J Kidney Dis. 2008;52:811 – 825.
20. Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASLD-IDSA). Recomendaciones para la detección, el manejo y el tratamiento de la hepatitis C. http://www.hcvguidelines.org. Consultado el 15 de enero de 2018.
21. Fabrizi F, Dixit V, Martin P, et al. Terapia antiviral combinada contra el virus de la hepatitis C en pacientes en diálisis: metaanálisis de ensayos clínicos. J Viral Hepat. 2011;18:e263 – e269.
22. Pockros P., Di Bisceglie A., Bloom A. (eds.). Antivirales de acción directa para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. UptoDate, Waltham, MA. Consultado el 15 de enero de 2018.
23. Seifert L, Perumpail R, Ahmed A. Actualización sobre la hepatitis C: antivirales de acción directa. World J Hepatol. 2015;7:2829 – 2833.
24. Prospectos: Elbasvir-Grazoprevir (Zepatier), Glecaprevir-Pibrentasvir (Mavyret), Ledipasvir-Sofosbuvir (Harvoni), Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir y Dasabuvir (Viekira Pak), ombitasvir-paritaprevir-ritonavir (Technivie), sofosbuvir-velpatasvir (Epclusa), sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir (Vosevi). Consultado el 15 de enero de 2018
25. Jadoul M, Martin P. Tratamiento de la hepatitis C en pacientes con enfermedad del riñón: la perspectiva de Kidney Disease Improving Global Outcomes. Blood Purif. 2017;43:206 – 209.
26. Kwo P, Badshah M. Nuevas terapias contra el virus de la hepatitis C: clases de fármacos y metabolismo, interacciones farmacológicas relevantes en el contexto de los trasplantes, opciones terapéuticas en la cirrosis descompensada y opciones terapéuticas en la enfermedad renal terminal. Curr Opin Organ Transplant. 2015;20:235 – 241.
27. Bhamidimarri K, Martin P. Por fin, opciones terapéuticas seguras y eficaces para la hepatitis C en pacientes en hemodiálisis. J Hepatol. 2016;65:7 – 10.
28. Roth D, Nelson D, Bruchfeld A, et al. Grazoprevir más elbasvir en pacientes sin tratamiento previo y con experiencia terapéutica previa infectados por el genotipo 1 del virus de la hepatitis C y con enfermedad del riñón en etapa 4 – 5 (estudio C-SURFER): un estudio combinado de fase III. Lancet. 2015;386:1537-1545.
29. Bhamidimarri, K. Grazoprevir más elbasvir y otras opciones terapéuticas en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C con enfermedad del riñón en etapa 4 – 5. Ann Transl Med. 2016;4(Suplemento 1):S13.
30. Gane E, Lawitz E, Pugatch D, et al. EXPEDITION-4: Eficacia y seguridad de glecaprevir/pibrentasvir (ABT-493/ABT-530) en pacientes con insuficiencia renal e infección crónica por el virus de la hepatitis C de genotipos 1 – 6. Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD). The Liver Meeting. Boston, MA. 1 de noviembre de 2016.
31. Reese P, Abt P, Blumberg E, et al. Trasplante de riñones positivos para la hepatitis C. N Engl J Med. 2015;373:303 – 305.